產業趨勢報告｜幹細胞研究推進乾眼症與退化性關節炎新藥進展

發佈於: 2022/09/02|分類: 大健康(Healthcare)|

幹細胞研究助力新藥開發

得益於細胞生物學對幹細胞以及免疫調節的研究進展，使得小分子藥物在藥物開發方向得以擴增。了解各種幹細胞的分化機制和新發現的調控激素以及生物標記，使得藥物開發得以從不同策略進行分子結構上的比對，開發標靶更精準且副作用較小的藥物，以下舉兩種傳統上「只治標不治本」的乾眼症和退化性關節炎為例，說明新技術應用在新藥的突破策略。

傳統乾眼症藥品仍僅能治標

乾眼症患者約有一成是缺水型乾眼症，其他九成則是蒸發型乾眼症，大部分是因為上下眼瞼中負責分泌油脂的麥氏腺功能失調導致的水分蒸散過快。傳統乾眼症藥物治療策略有兩種，第一種是補充添加玻尿酸等保濕成分及增稠劑，或強化脂質層的人工淚液以強化淚膜，第二種則是使用類固醇抗發炎，但長期使用有造成白內障及青光眼的風險。第二線的乾眼症藥品於2002年問世，用於預防器官移植抗排斥的環孢靈素，被發現能治療角膜上皮缺損抗發炎，成為中重度乾眼症患者的進階選項。2016年上市另一款小分子整合素拮抗劑藥物，能抑制分泌發炎性細胞激素，每天只需點二次，雖大幅度提升生活品質（如表一），但有研究顯示會造成病人味覺改變及眼睛刺激等副作用。2021年10月FDA通過Oyster Point公司的乾眼症鼻腔噴霧Tyrvaya (學名varenicline)，是一種戒菸藥老藥新用的膽鹼激素致效劑，透過激發鼻腔內的受體改善淚膜，成為近期不同給藥途徑的商品。已上市的藥品雖能改善淚液分泌的乾眼症狀，卻仍未能還原眼表的缺損，因此症狀較嚴重的病人，仍有新藥的需求。

表一 乾眼症用藥

資料來源: 智璞產業趨勢研究所整理 2022年8月

輪部表皮幹細胞開啟乾眼症根本治療的新篇章

近期新藥的開發方向（如圖一），除了依循過去的類固醇抗發炎路線，如法國Nicox公司的NCX-4251之外，位於黑白眼球交界處的輪部表皮幹細胞和相關的生物標記作用機制被發現後，小分子免疫調節漸漸為乾眼症新藥開發方向，近期較受矚目的小分子免疫調節藥品包括Aldeyra Therapeutics公司的Reproxalap及RegeneRx公司的RGN-259。另外還有再生胜肽類，如全福生技的BRM-421。另外博士倫公司與Novaliq公司合作開發的NOV03則是使用人工玻璃體材料製成不同藥理低張力的無水無防腐劑淚液蒸發抑制劑。此外，由於細胞療法技術的進步，近期亦開發體外培養輪部表皮幹細胞移植的新療法，使用自體或捐贈的輪部表皮幹細胞在羊膜上培養後再移植，能增生角膜的表皮細胞治療乾眼症，整體來說，輪部表皮幹細胞的研究，使得乾眼症的治療路線近期擴展開來。

圖一乾眼症新藥開發

資料來源: 智璞產業趨勢研究所整理 2022年8月

退化性關節炎新藥研發方向多

人體產生退化性關節炎是非常複雜的機制，過往科學家所知不多時，大多使用類固醇來短期治療退化性關節炎。近十年越來越了解退化性關節炎疼痛主要與軟骨組織退化與細胞因子（又稱細胞激素）在免疫系統的傳導有關。因此近期的藥品研發從不同的傳導路徑切入，主要有五個方向：

細胞療法：使用細胞在實驗室中培養後移植於關節腔內，可填補細胞缺損促進膠原增生，強化關節周邊微血管循環並抑制發炎細胞。美國Vericel公司2012年於歐洲上市的商品MACI是首個自體間充質幹細胞商品。韓國的Cartistem則使用異體臍帶取出的間充質幹細胞注射至關節部位，促成軟骨更生，為近期較有名的商品。
改善軟骨組織：全福生技的BRM521針對間充質幹細胞增殖與軟骨細胞分化作用。另外，目前發現成纖維細胞生長因子FGF-18也與軟骨細胞生成有關，德國默克Merck藥廠研發的sprifermin和fasinumab (Regeneron Pharmaceuticals)則以此機制研發。
改善骨骼被破壞：對破壞骨骼的蝕骨細胞相關機制研究，瑞典公司Medivir研發的MIV-711屬於此類。
阻斷發炎免疫傳導通路：介白素 1 (IL-1)的藥物為此類，以及Wnt 信號通路小分子抑製劑 Lorecivivint (美國Biosplice公司)歸屬於此類。
使用新型態類固醇治療：如2017年上市的Zilretta，使用皮質類固醇作為短期治療

色素上皮衍生因子應用於乾眼症及退化性關節炎的免疫調節效果好

從上述兩種疾病的研發，可看出不同的幹細胞對於細胞再生的重要性。近期的臨床研究發現色素上皮衍生因子胜肽（PEDF）作為一種神經營養因子，可促進角膜輪部幹細胞與眼瞼板腺體基底細胞的增生，也是幹細胞和骨細胞外基质的重要組成成分，有助於細胞分化，應用於乾眼症和退化性關節炎的小分子免疫調節具有良好效果，成為此二種疾病治療上的一大突破。