產業趨勢報告｜超前部署新亮點 看外泌體廠商如何佈局發展
外泌體醫藥用途技術屏障高
外泌體藥物產業鏈大致與生物製劑/細胞治療的委託開發製造服務（CDMO）廠商重疊，人才需求亦相似。前期藥物開發需透過上游細胞庫選定特定種類的幹細胞，確定其外泌體的作用靶點和合適的蛋白質支架，選定藥物有效成分並確認裝載工藝可行有效後，才進入生產階段。工廠大量灌注培養幹細胞後再進行外泌體的分離提取純化和標靶基因工程修飾，然後使用電穿孔等技術裝載合適的核酸藥物/抗體/小分子等藥物成分，再次培養加工並經過品質檢測後，製成凍晶或其他劑型，才能夠成為治療藥物（如圖一）。進入生產環節後，能夠控制環境參數，大量且高效地製造品質穩定、高純度的特定用途外泌體是生產放大最難突破的專利技術，市面上以離心法純化可行性較高但效率、回收率及純度較低，不適合大規模製造，透過塗有外泌體表面標誌物捕獲抗體的磁珠取得外泌體，並透過光照技術或微流體裂解純化是較新的技術。另外，藥物裝載涉及表面蛋白質支架修飾工程技術及轉染技術，加上不同適應症新藥臨床試驗耗費的經費與時間，均是技術難度高且研究期長，且須留意專利保護的高精度高門檻產業。
圖一、外泌體加工流程概況
跨國藥廠結盟取得研發及製造生產資金
目前全球外泌體醫藥產業約有55家廠商，1/3佈局生產檢測業務，其他2/3則針對不同疾病開發新藥。融資金額較大、較具規模與知名度的公司包括：
Bio-Techne旗下ExosomeDx
2008年美國成立，2018年被Bio-Techne公司以總價5.75億美金收購，開發全球首個液態活檢的外泌體商品，2019年前列腺癌液態活檢商品ExoDx首獲FDA核可突破性醫材。該公司擁有250項專利，診斷商品部門帶來2.74億美金的營收，2022年中公布的財報成長率達21%，其商品ExoDx上市第三年仍有超過10%的成長且檢測量屢創新高，顯示市場接受度高。2022年與生技基因檢測超級大廠Thermo Fisher Science合作開發腎癌外泌體活檢商品。
Codiak BioSciences
2015年美國成立，2020年10月美股Nasdaq上市，已陸續募資7億美元。擁有天然外泌體大量生產製造及裝載技術，開發PTGFRN及BASP1作為外泌體內部及外部的鏈接蛋白質支架。並擁有代替傳統超速離心方式的色譜和過濾技術，大量提升外泌體的生產效率和純度。著重於癌症應用，其engEx藥物載體平台針對皮膚T細胞淋巴瘤的產品亦已進入臨床試驗階段。2019年與愛爾蘭的Jazz 藥廠達成10億美元策略合作商化協議開發五種癌症的治療方案，並與Sarepta和Dyno Therapeutics等基因療法公司合作。2021年出售自家的外泌體製造cGMP工廠予合作對象瑞士製藥大廠Lonza，但保留癌症藥品的研發，並於近期再度發行股票募資，近期則調整研發產品線，暫停兩項II期研究，專注於exoASO-STAT6的Ｉ期試驗。過去一年的營收為3470萬美元。
Evox Therapeutics(英國)
2016年創立於英國牛津大學，已陸續募集5億美元，發展專利Deliver EX外泌體藥物平台，將天然外泌體進行蛋白質修飾工程和核酸裝載，以遞送蛋白質，目前已擁有歐美日共81項專利，著重於罕病及大腦中樞神經系統。2020年分別與武田製藥合作罕病技術，並與禮來藥廠合作研發神經退化疾病。
外廠醫藥新創外泌體廠商從新冠肺炎治療用藥及罕見疾病切入取得進展
相較於融資金額大，同時兼具製造與研發功能的外泌體研發公司，資金有限的新創公司選擇以治療新冠肺炎和罕見疾病新藥切入，以快速取得進展。外泌體相關臨床試驗相對進度較快的公司，包括Capricor、Direct Biologics、Vitti及Organicell，用外泌體治療新冠肺炎引起的肺炎已進行第一期至第三期不等的臨床試驗。另外，以罕見疾病切入新藥開發亦是有效的策略，Capricor研發的CAP-1002使用心臟細胞的外泌體來治療肌肉萎縮罕見疾病裘馨氏肌肉失養症(DMD)，目前已率先取得FDA認定的孤兒藥資格並進行第三期臨床試驗，該藥已與日本公司Nippon Shinyaku 簽訂獨家經銷權。Aegle Therapeutics旗下的兒童皮膚罕病新藥AGLE-102亦於2020年取得取得首個外泌體臨床試驗IND申請進行IIa期試驗。
韓廠ExoCoBio用外泌體技術做醫產品獲930萬美元融資
成立於2017年，是全球第四大外泌體生產商ExoCoBio，已陸續募資金額達16.8億美元。於2021年8月新建專為生產外泌體的GMP廠，預計於2022年底完成，擁有ExoSCRT外泌體專利技術，生產間質幹細胞提取出的ASC-Exosome專利外泌體，除了以此成分研發抗發炎皮膚用藥以外，自2018年開始亦投產多種保養品，包括生髮及敏感皮膚美容品至醫美通路，同時開發外泌體藥物，2022年營收預估達1680萬美金，預計2023年申請FDA的I期臨床試驗。
台廠積極整備迎接再生醫療三法元年
台廠在多年來的政策積極鼓勵下，在竹北、南港、南科的國家隊產業聚落逐漸成形，在去年通過的生技醫藥產業發展條例以及立法院審議中的再生醫療三法將胞器納入立法範圍的政策加持後，外泌體接力細胞治療與抗體偶聯藥物ADC等新興生物藥題材，成為台廠新的關注投資焦點，投資的廠商以生產大分子藥及生物製劑的CDMO廠商，和具擁有幹細胞庫，具有細胞治療製備經驗的廠商較有綜效誘因（圖二）。技術門檻高的生物製劑CDMO生產代工佈局，透過資本的協助紛紛擴建廠房，在抗體藥物與病毒載體等新興生物藥研發和製造生產跟上國際製造標準，取得代工的門檻產能。在美國拜登政府簽署行政命令支持美國生技產業，引發中國大廠藥明康德可能的轉單效應，以及再生醫療三法修法利多後，或可近一步提供更大的成長空間。相較於外廠對於突破性新藥及新檢測診斷技術的研發取向，台灣專研發外泌體新藥搶攻first-in-class的廠商雖寥寥可數，但在外廠外泌體藥物開發及臨床試驗量能進度均有限的情況下，借鑑韓廠從醫美保養品切入點亦是另種策略。
圖二、外泌體相關台廠
訊聯(1784)
經營臍帶間質幹細胞(MSC)庫業務已20年的訊聯，在以往特管辦法時代即已累積國內最多自體脂肪幹細胞治療慢性傷口的細胞治療案例，嫻熟各種細胞製備。子公司創源(4160)能提供外泌體的檢測一條龍服務，今年五月再成立子公司「訊聯細胞智藥」，主攻細胞治療及外泌體新藥，已有符合歐盟化妝品GMP製造規範廠房認證，今年亦取得整年度委託代工醫美訂單。挾有華人最大的間質幹細胞庫的優勢，轉型至細胞治療領域表現亦佳，公司策略持續投入間質幹細胞3D大規模擴產製程開發的研究，已取得品質好的幹細胞，近期轉型CDMO研發幹細胞新藥及衍伸物外泌體醫美保養品。
永昕(4726)
2001年即由晟德大藥廠投資創立，2022年日本藥廠JCR Pharmaceutical 入股為最大股東，2019年開始轉型為全台首家CDMO公司，在新興生物藥領域發展積極，包括抗體偶聯藥物ADC、異體細胞治療及外泌體領域有藥物設計、製程開發與放大的能力，年初啟用的cGMP工廠二廠及預計2024年落成的三廠，預計2023及2024年將取得美歐日的查廠認證，新興生物藥的營收占比約5~10%，近五年營收逐步成長，近年經營日本客戶有成，客戶中已有兩項藥品進入臨床三期。
台寶(6892）
成立於2014年，由高端轉投資，今年9月興櫃，雙軌主攻異體細胞非腫瘤新藥開發及CDMO，擁有全台首座PIC/S GMP細胞治療製備工廠12條產線，運用「低氧誘導平台」、「細胞功能分析平台」、「細胞修飾平台」與「基因載體平台」等四大獨特專利技術平台SuperCarrier，開發多樣細胞醫療產品。目前有四項新藥開發中，其中治療關節炎的異體間質幹細胞治療及治療下肢缺血傷口癒合的產品（Chondrochymal、Biochymal）已進入臨床試驗IIb期，預計明年申請FDA 第一期臨床試驗許可。目前已與艾萬霖合作，著手開發外泌體細胞庫，成為外泌體新藥研發的上游細胞製備及製程開發供應商。
艾萬霖生技（未上市）
由前衛福部長林奏延成立於2020年底的艾萬霖公司，是台灣首個專注於外泌體新藥及產品開發的公司，由東洋藥品及醫新生科投資，2022年初與台寶生醫簽約CDMO，由台寶提供細胞庫及製程優化，艾萬霖進行新藥研發。目前已完成間質幹細胞2.5D大量培養製程及外泌體純化鑑定專利和凍晶保存技術，同時開發外泌體數量及分析平台和藥效平台。目前在顆粒數、濃度及純度均優於國際水平。目前著重於臍帶間質幹細胞外泌體的開發，今年第一項適應症漸凍症的新藥，是台灣首個外泌體新藥指標案件，未來將主攻慢性阻塞性肺病(COPD)及神經退化性疾病，目前已有四項研發中的產品，同時預計於2023年推出抗老醫美產品。
啓弘（未上市）
2016年創立的啓弘是台灣首家以生物製劑及品管檢測為主的CRO公司，前身為財團法人生物技術開發中心下的生技藥品檢驗中心，亦獲台康生技及台杉等入股投資，是台灣唯一的GMP生物製劑安全確校檢測服務商，亞洲少數具有臨床等級病毒載體製造GMP工廠的公司（另兩家為中國藥明康德與日本Takara Bio），擁有P2+實驗室和GLP認證，可提供細胞、病毒細菌及動物試驗一站式服務，具有亞洲領先技術優勢。近期完成6億元Ａ輪增資擴產第二條病毒載體生產線，預計2025年可投產擠身CDMO商之列，2020年已損益兩平。由於具有先進製程及細胞治療的開發能力並佔有細胞產品檢測供應鏈的重要地位，後續潛力可期。
累積研發能量，準備產能基礎建設等候外泌體市場發酵
外泌體藥物的發展空間雖大，但從國內外研發進度看來，由於不同細胞所分泌的外泌體均不同，標靶運作的機制和生物工程等基礎研究，以及對特定疾病的作用機轉，仍需要時間的累積，即使在研發最快的美國，外泌體的相關品質審查亦尚未有統一的標準和共識，能夠進入臨床的藥品和檢測商品仍很少，難以表現在財報營收上。但從跨國藥廠商投入資源的程度來看，相當近似於早期的抗體偶聯藥物，早期佈局仍有其必要。新興生物藥的投資無法一步到位，仍需透過新興細胞療法持續投資專業人才及科研練功，等候進一步發酵。
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