產業趨勢報告｜新藥界新寵兒 外泌體發展契機
外泌體（Exosomes）成為醫藥界新寵兒
外泌體是細胞向外分泌的小囊泡 (extracellular vesicles) 的一種，大小約30-150奈米的雙層脂質膜囊泡，能夠攜帶生物大分子如蛋白質，或含基因訊息的核酸(DNA或RNA)、醣類、脂質等生長因數及訊號因數，滲透到組織、血液，甚至穿越血腦屏障到遠端細胞當中，負責傳送細胞之間的信號指令，具有觸發後續細胞的調控功能。以往科學家對這種囊泡所知不多，隨著2013年諾貝爾生醫獎頒發給James E. Rothman、Randy W. Schekman 和 Thomas C. Sudhof 三位對於外泌體有特殊貢獻的教授之後開啟了全球的大量研究，發現外泌體在免疫調節、抗發炎、細胞增生、組織修復、抑制細胞凋亡和組織纖維化有特殊調控功用。甚至能夠顛覆往昔“神經無法再生”的傳統刻板印象，成為醫藥界嶄新的焦點。
外泌體醫療用途預估五年後市值達5.13億美元，年複合成長率38%
由於全球人口老化，慢性病、腫瘤及退化性疾病的治療需求持續成長，且仍未被滿足，使得新興生物藥市場持續發展。受惠於美國FDA所公布的再生醫學新興療法(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)新產品開發上市速審政策支持，再生醫療及精準醫療的加速趨勢明顯，在covid-19後疫情時代，細胞治療與分子診斷產業紛紛看好外泌體的發展潛力，產業界投資佈局在外泌體相關公司的募資金額在2021年單年即高達1.364億美元，為2020年的兩倍。國際藥廠開發藥物的累積合作金額亦超過50億美元。全球目前有約55 間廠商進行外泌體的研發。預估2026年產值可達5.13億美元，年複合成長率高達38%，處於高度成長期。
圖一、2021-2026全球外泌體醫藥市場產值預估
外泌體用於腫瘤液態活檢首個檢測商品已上市
大多數細胞都會分泌外泌體，普遍存在於多種生物體液中，包括血液(血清、血漿)、尿液、精液、腦脊液、唾液、眼淚和母乳等體液中，腫瘤細胞亦不例外。使用液態活檢(liquid biopsy)檢測腫瘤分泌的外泌體，除了檢體來源多元，病人接受度高的優勢以外，外泌體可檢測的標靶更多、靈敏度更高，能掌握除了單一種癌細胞之外其他免疫細胞或癌細胞的微環境，早期診斷腫瘤，掌握腫瘤發展並擬定給藥治療方針。目前液態活檢主流商品除了檢測循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)和循環腫瘤細胞(CTC)以外，另一個備受期待的是生物標記(biomarker)切入點。如表一，自2019年後，全球首個FDA核准的外泌體檢測商品ExoDx(ExoDx Prostate Test)上市，可使用尿液檢測攝護腺癌，陸續也帶動許多外泌體相關檢測的商品上市。
表一、外泌體相關上市檢測商品
外泌體提高ctDNA突變和RNA檢測敏感性
近年來對於外泌體內攜帶生物分子的研究不斷升溫，外泌體相關ct DNA就具有代表多種腫瘤DNA的特性，因此外泌體另一項潛在的臨床用途為衍生DNA腫瘤生物標誌物的應用，包括基因組重排(Genome Rearrangement)、基因突變和基因拷貝數變異(Copy number variation, CNV)，許多研究表示外泌體RNA結合ctDNA樣本相較單獨利用ctDNA樣本，能達到檢測出10倍以上的突變拷貝數，除了提高血液檢測突變的機率外，對於在腫瘤早期階段當ctDNA拷貝數非常低時，更能提高檢測敏感性。從正常細胞訊息分子中將腫瘤“干擾” 訊息分子分離出來是腫瘤液態活檢的挑戰之一，外泌體RNA對早期癌症檢測中的應用價值，如從血漿中直接分離RNA，進行RNA檢測時，血小板來源的RNA就會帶來大量巨核細胞(Megakaryocyte)RNA的背景干擾，亦可藉由外泌體獨特的表面蛋白進行富集特點，就可以通過腫瘤特異性和腫瘤富集的表面蛋白，進行外泌體亞類的區分，來提高分辨率。在ClinicalTrails.gov數據顯示(截至2022/11/25)約有145個臨床試驗與外泌體有關，大多數臨床試驗都是用於檢測用外泌體，約有7-10件臨床試驗是將外泌體作為新藥和治療方法。
治療用途藥物載體應用看俏
為了將藥物有效成份精準且完整地投送到目標靶點，合適的藥物包裹搭載技術一直是國際藥廠研發的重點，如美國Codiak Biosciences開發的engEx ™平台就是將核酸藥物置入外泌體中，以外泌體作為載體進行癌症治療。天然外泌體奈米級的雙層脂質構造與細胞膜相同，與其他細胞相容性高，相較於目前核酸藥物多使用腺病毒(AAV)及脂質奈米顆粒(LNP)作為藥物載體，幾乎沒有免疫原性及毒性，甚至可以穿過血腦屏障，透過基因工程修飾結構標靶，非常適合攜帶小分子藥物、核酸、蛋白質等有效成分到目標位置，且可製成凍晶製劑長期保存，免除手術植入改採注射，臨床取得性可大幅提升，加上外泌體不含任何細胞，不易有排斥現象及癌變增生問題，較為安全，因而成為藥物載體的潛在新星，目前各大藥廠均已開始佈局癌症及罕見疾病、腦部疾病的應用，動輒十億美元等級的合作項目陸續展開。目前已知的疾病包括：腫瘤、阿茲海默氏症、牛皮癬、異位性皮膚炎、青光眼、乾眼症、腦與與脊隨損傷、中風、肌肉萎縮、心肌梗塞、疫苗，尤以退化性疾病及罕病進展較快。
醫美抗老用途商化速度明顯
研究顯示外泌體具有促進纖維細胞再生的能力，能促進不同類型膠原蛋白新生，且可搭載不同生長因子，生髮、傷口癒合等抗老醫美商機龐大。相較於醫療用途，由於保養品不需要臨床試驗，目前市面已有多項外泌體保養商品搶市。
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